Born to Run bercerita tentang seorang pelari sekaligus jurnalis, Christopher McDougall. Chris terobsesi dengan kemampuan lari jarak jauh yang kemudian membawanya dalam sebuah pencarian.

Berawal dari artikel di koran local Meksiko, Chris tertarik mencari tahu kemampuan suku Indian Tarahumara di pedalaman Copper Canyon, Meksiko, yang dipercaya dapat berlari sejauh 435 mil selama dua hari nonstop.

Ditemani oleh Caballa Blanco, seorang mantan atlet ultrarunning, Chris memutuskan mengenal lebih dekat suku Indian Taramuhara dengan tinggal bersama mereka selama berbulan-bulan.

Berada di lingkungan suku pedalaman tersebut, Chris dan Caballa perlahan dapat menguak rahasia kemampuan lari jarak jauh suku tersebut.

Chris menyadari, rahasia suku Indian Taramuhara dapat berlari jauh tanpa henti adalah perasaan mencintai lari yang dianggap sebagai bagian dari budaya mereka.

Dari pelajaran tersebut, Chris memahami bahwa sebelum berlari, seseorang perlu mencurahkan hati dan pikirannya ketimbang hanya demonstrasi kekuatan fisik.

Bagian akhir buku menceritakan bagaimana Chris mewujudkan ide gila dengan mengadakan lomba lari jarak jauh yang mempertemukan anggota suku Taramuhara dengan sekelompok atlet ultrarunning.